Los hallazgos del Instituto Whitehead en el MIT no solo ayudan a iluminar la biología de una conocida quimioterapia contra el cáncer, sino que también sugieren un simple suplemento dietético que podría ayudar a ampliar su ventana terapéutica y reducir su toxicidad. Crédito: Lisa Nip / Whitehead Institute

Hacer frente a los problemas no resueltos es una piedra angular de la investigación científica, impulsada por el poder y la promesa de las nuevas tecnologías. De hecho, una de las herramientas más brillantes en el conjunto de herramientas biomédicas en estos días es el sistema de edición del genoma conocido como CRISPR / Cas9. El miembro del Instituto Whitehead David Sabatini y sus colegas fueron pioneros en el uso de esta herramienta como base para pantallas genéticas a gran escala en células humanas, convirtiéndose en un tesoro de nuevas ideas sobre el metabolismo celular, tanto en células normales como en células cancerosas.

Cuando Naama Kanarek, un postdoctorado en el laboratorio de Sabatini, reflexionó sobre cómo aplicar estas pantallas CRISPR / Cas9 de última generación a su propia investigación, sus pensamientos giraron hacia un clásico medicamento de quimioterapia, , que ha estado en uso clínico durante casi siete décadas. A menudo se usa para tratar una forma de leucemia pediátrica, conocida como leucemia linfoblástica aguda (LLA). El medicamento, cuando se usa como parte de un plan de tratamiento multifacético, puede ser altamente efectivo. Pero su poder tiene un costo. Debido a que el metotrexato puede dañar no solo el cáncer sino también tejidos sanos, debe administrarse con gran cuidado. Para los niños que reciben altas dosis de la droga, un pilar de todo el tratamiento, que puede significar varios días en el hospital con un seguimiento clínico riguroso.

En otras formas de cáncer, la eficacia del metotrexato es más incierta. Por ejemplo, en el osteosarcoma pediátrico, solo el 65 por ciento de los pacientes responde. Lamentablemente, actualmente no hay forma de que los médicos determinen quién y quién no.

“Desde un punto de vista científico, el metotrexato es bastante especial porque fue la primera droga metabólica que se desarrolló, pero gran parte de su biología aún no se ha descubierto, en particular, lo que impulsa estas diferentes respuestas en los pacientes”, dice Kanarek. “Entonces, esta es realmente una de estas viejas y clásicas preguntas que han permanecido en el campo por algún tiempo. Pensamos que podríamos aprender algo nuevo”.

Y lo hicieron. En la edición en línea del 11 de julio de la revista Naturaleza , Kanarek, Sabatini y sus colegas informan los hallazgos de una pantalla CRISPR / Cas9 de los factores implicados en la sensibilidad al metotrexato. El trabajo del equipo produjo un sorprendente conjunto de descubrimientos que apuntan a la descomposición de la histidina, uno de varios aminoácidos utilizados por el cuerpo para construir proteínas, como un factor crítico de la vulnerabilidad de las células cancerígenas al metotrexato. Los hallazgos de los investigadores no solo ayudan a iluminar la biología de una conocida quimioterapia contra el cáncer, sino que también sugieren un simple suplemento dietético que podría ayudar a ampliar su ventana terapéutica y reducir su toxicidad.

“Este estudio es un ejemplo del poder de las herramientas genómicas modernas para arrojar luz sobre cuestiones de larga data en biología humana”, dice el autor principal David Sabatini, que también es profesor de biología en el MIT e investigador del Instituto Médico Howard Hughes ( HHMI). “Si bien las quimioterapias contra el cáncer pueden ser bastante efectivas, sus efectos biológicos a menudo son poco conocidos. Al dejar al descubierto su biología, podemos ser capaces de idear formas de utilizarlos con más sabiduría”.

Ataque al cáncer, no al paciente

La historia del metotrexato se remonta a la década de 1940, una época en la que se conocía muy poco sobre los orígenes del cáncer y, mucho menos, sobre la mejor forma de tratarlo. El nacimiento del metotrexato como agente quimioterapéutico fue provocado por las astutas observaciones de Sidney Farber, un patólogo pediátrico del Boston Children’s Hospital que atendía a niños con una variedad de enfermedades, incluida la ALL. Durante el cuidado de los pacientes con ALL, Farber reconoció que las células cancerosas dependían del nutriente ácido fólico para su propia proliferación. Eso le dio la idea de usar antagonistas de folato para tratar ALL. El metotrexato se desarrolló en 1949 precisamente para este propósito y posteriormente se demostró que induce la remisión en niños con ALL. Avance rápido hasta hoy, y el medicamento se ha convertido en una herramienta importante en el kit de herramientas de los oncólogos.

“El metotrexato es una parte importante de la columna vertebral del tratamiento de quimioterapia en muchos cánceres humanos”, dice Loren Walensky, un hematólogo / oncólogo pediátrico del Instituto Oncológico Dana-Farber que no es coautor del estudio, pero se desempeñó como asesor temprano en el proyecto y también jugará un papel más profundo en la planificación de futuros estudios de seguimiento. “También se usa fuera del campo del cáncer para el tratamiento de varias enfermedades autoinmunes”.

Añadió, “Pero como con toda la quimioterapia, el problema crítico es cómo usarlo mejor para infligir el máximo daño al cáncer sin dañar irremediablemente al paciente”.

La mecánica básica del metotrexato es bastante conocida. El medicamento inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que genera la forma funcional de folato, conocida como tetrahidrofolato (THF). El THF es esencial para preparar las materias primas necesarias para fabricar ácidos nucleicos, como el ADN, que transporta la información genética de las células, y el ARN, un compuesto químico cercano involucrado en la fabricación de proteínas. “Las células proliferativas deben duplicar su ADN, por lo que necesitan una gran cantidad de THF”, explica Kanarek. “Pero incluso las células que no se dividen necesitan producir ARN, y eso también requiere THF”.

Los resultados de la pantalla CRISPR / Cas9 de Kanarek ahora brindan una mayor claridad a esta imagen molecular. Ella y sus colegas descubrieron otra enzima, llamada FTCD, que está involucrada en la descomposición de la histidina. Curiosamente, FTCD también requiere THF para su función, aunque no tanto como el objetivo principal de methotrexate, DHFR. A pesar de las demandas diferenciales de las dos enzimas, ambas derivan del mismo grupo compartido de THF.

“En condiciones normales, este grupo está suficientemente lleno, por lo que no hay competencia por los recursos, incluso en las células que se dividen rápidamente”, dice Kanarek.

Pero cuando la cantidad de THF se vuelve limitante, como ocurre en las células tratadas con metotrexato, la historia es bastante diferente, descubrió el equipo del Whitehead Institute. En ese caso, la actividad de FTCD plantea serios problemas, porque no hay suficiente THF en el grupo para apoyar tanto la proliferación celular como la degradación de histidina. Cuando eso sucede, las células mueren.

Eso hizo que Kanarek pensara más sobre la histidina: ¿podría el nutriente proporcionar una manera de jugar con la actividad FTCD y, en virtud del propio metabolismo de las células cancerígenas, hacerlas más vulnerables al metotrexato?

Para explorar esta cuestión, los investigadores utilizaron modelos de leucemia en ratones, diseñados mediante el trasplante de células de leucemia humana bajo la piel de ratones inmunocomprometidos. Un subconjunto de los ratones recibió inyecciones de metotrexato junto con histidina. Este uno-dos puñetazo, hipotéticamente Kanarek, debe aumentar la función de FTCD y drenar más rápidamente el conjunto de THF, haciendo que las células sean más sensibles a los efectos del metotrexato que matan el cáncer.

Eso es precisamente lo que observó el equipo. En particular, estos experimentos implicaron dosis de metotrexato inferiores a lo normal, lo que sugiere que las células se habían hecho más sensibles al medicamento contra el cáncer. Además, los estudios incluyeron una línea celular de leucemia humana, llamada SEM, que alberga una mutación genética específica que se asocia con un pronóstico particularmente precario en los pacientes, lo que subraya el poder de la vía de degradación de la histidina para debilitar las defensas de las células.

Ahora, Kanarek y sus colegas están trabajando para extender estos hallazgos iniciales con estudios preclínicos adicionales y, junto con Walensky, determinar cómo evaluar mejor los beneficios potenciales de la administración de suplementos de histidina en pacientes con cáncer. Su objetivo final: realizar ensayos clínicos que evalúen la capacidad de la histidina para mejorar la efectividad del metotrexato en humanos.

Además de hacer que las células cancerosas sean más vulnerables al metotrexato, la investigación del equipo del Whitehead Institute también promete otro desafío terapéutico: identificar qué pacientes responderán o no al medicamento.

Otras dos enzimas cooperan con FTCD en la descomposición de histidina. Los niveles de una de las enzimas, conocido como HAL, parecen correlacionarse con la sensibilidad de las células al metotrexato: es decir, con altos niveles de HAL tienden a ser más sensibles a la droga. Se necesita más trabajo para determinar si esta correlación se extiende a una franja más amplia de muestras de pacientes y si tiene un valor predictivo en la clínica. Sin embargo, Kanarek y sus colegas ya están comenzando a trabajar en este frente. Junto con Abner Louissaint Jr., un hematopatólogo del Hospital General de Massachusetts que también se desempeñó como asesor temprano en el estudio de Nature, el equipo del Instituto Whitehead lanzará un segundo estudio clínico para examinar si los niveles de HAL pueden predecir la respuesta al metotrexato en pacientes con linfoma.

“Poder comprender quién responderá al metotrexato y quién no, y cómo lograr un beneficio terapéutico mientras se mitigan los posibles efectos secundarios del fármaco, podría tener un profundo impacto en la atención del paciente”, dice Walensky. “Los conocimientos de este estudio aportan una dimensión totalmente nueva a nuestra comprensión de una medicina contra el cáncer de importancia histórica y desde hace décadas. Y como médico y científico, es realmente emocionante”.


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Más información: Naama Kanarek et al. El catabolismo de histidina es un determinante principal de la sensibilidad al metotrexato Naturaleza (2018) DOI: 10.1038 / s41586-018-0316-7