Nanopartículas que liberan microRNAs (azul claro) dentro de una célula cancerosa de cerebro humano. Crédito: Yuan Rui, Johns Hopkins

En un estudio de “prueba de concepto”, los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que han entregado con éxito paquetes de nano tamaño de código genético llamados microRNAs para tratar tumores cerebrales humanos implantados en ratones. El contenido de los contenedores súper pequeños se diseñó para atacar las células madre del cáncer, un tipo de “semilla” celular que produce innumerables progenies y es una barrera implacable para librar al cerebro de células malignas.

Los resultados de sus experimentos se publicaron en línea el 21 de junio en Nano Letters .

“El cáncer cerebral es uno de los cánceres más ampliamente comprendidos en términos de su composición genética, pero todavía tenemos que desarrollar un buen tratamiento para él”, dice John Laterra, MD, Ph.D., profesor de neurología, oncología y neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y científico investigador en el Instituto Kennedy Krieger. “La resistencia de la raíz del cáncer y la sangre- la barrera son los principales obstáculos “.

La sangre que ingresa al cerebro se filtra a través de una serie de vasos que actúan como barrera protectora. Pero esta barrera hematoencefálica bloquea medicamentos moleculares que tienen el potencial de revolucionar terapia dirigida a las células madre del cáncer, dice Laterra.

“Para modernizar los tratamientos de tumores cerebrales, necesitamos herramientas y métodos que eviten la barrera hematoencefálica”, dice Jordan Green, Ph.D., profesor de ingeniería biomédica, oftalmología, oncología, neurocirugía, ciencia de los materiales e ingeniería y ingeniería química e biomolecular. en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. “Necesitamos tecnología para administrar medicamentos genéticos sensibles de manera segura y efectiva directamente a los tumores sin dañar el tejido normal”.

Un ejemplo, Green dice, es el glioblastoma, la forma de cáncer cerebral que el senador de Arizona John McCain está luchando, que a menudo requiere cirugías repetidas. Los médicos extirpan el tejido del tumor cerebral que pueden ver, pero la malignidad a menudo regresa rápidamente, dice Laterra. La mayoría de los pacientes con glioblastoma viven menos de dos años después del diagnóstico.

Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que las células madre del cáncer están en la raíz de lo que impulsa el regreso y la propagación del glioblastoma y otros cánceres. Estas células madre dan lugar a otras y, si evaden el cuchillo del cirujano, pueden conducir a un tumor completamente nuevo.

Laterra y Green, que son miembros del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, diseñaron una forma de entregar eficientemente pequeños paquetes de microRNAs en tumores cerebrales establecidos. Los microARN se dirigen a las células madre del cáncer cerebral para detener su capacidad de propagarse y sostener el crecimiento tumoral.

Los paquetes están hechos de plástico biodegradable similar al material utilizado para suturas quirúrgicas y que se degrada con el tiempo. Son 1.000 veces más pequeñas que el ancho de un cabello humano y son típicas del tamaño y la forma de los componentes naturales que las células utilizan para comunicarse. Cuando las células cancerosas engullen los paquetes, se rompen y liberan su “carga útil” de microARN, específicamente donde los microARN necesitan actuar dentro de las células cancerosas.

Encerrados en el nanopaquete están los microARN que se unen específicamente a los ARN mensajeros unidos a dos genes: HMGA1 y DNMT, que funcionan juntos para regular los programas de expresión génica en las células.

Cuando los microARN se unen a estos ARN mensajeros, bloquean sus capacidades de fabricación de proteínas y desactivan los programas que impulsan las características similares a las células cancerosas. Sin sus propiedades semejantes a un stemlike, las células cancerosas son más diferenciadas, pierden su capacidad de propagar tumores y pueden ser más susceptibles a la radiación y las drogas.

Para sus experimentos, los científicos de Johns Hopkins implantaron células de glioblastoma humano en 18 ratones. Para imitar el desafío clínico de tratar un tumor existente, los científicos esperaron 45 días antes de tratar a los animales para asegurarse de que tenían tumores bien formados. La mitad de los animales recibió infusiones de los nanopaquetes que contenían microRNAs activos directamente en sus tumores cerebrales, y la otra mitad recibió nanopaquetes que contenían microRNA inactivos. Para aislar el efecto de las nanopartículas, los científicos utilizaron ratones que fueron criados sin las células T del sistema inmune que se dirigen Células.

Cinco de los nueve ratones que recibieron microRNA inactivos (controles) murieron en el transcurso de dos meses, y el resto de los ratones control murió dentro de los 90 días. Tres de los nueve ratones que recibieron microRNAs activos duraron hasta 80 días, y seis vivieron hasta 133 días. Esos seis fueron eutanizados humanitariamente, y se examinaron cerebros de ratones aislados para detectar la presencia de tumores.

Todos los ratones control tenían tumores grandes en sus cerebros cuando murieron. Cuatro de los ratones que recibieron microRNAs activos y que vivieron hasta 133 días no tenían tumores, y dos tenían los pequeños.

Green dice que muchos medicamentos genéticos están diseñados para atacar un gen. El tipo de nanopartículas que el equipo de Johns Hopkins utilizó en este estudio puede encapsular múltiples tipos de microARN para dirigirse a múltiples redes de genes.

Cuando el cerebro internalizar la nanopartícula y la transición a un estado no de células madre, dice Laterra, los médicos podrían explotar esa condición y administrar radiación u otras drogas para matar las células ahora vulnerables.

Green dice que los equipos científicos en otros lugares están desarrollando paquetes de microARN utilizando materiales basados ​​en lípidos, y algunas quimioterapias estándar se administran en una nanopartícula grasa llamada liposoma.

Green y Laterra dicen que las nanopartículas en su estudio son capaces de impregnar todo porque los cerebros de roedores son pequeños Los humanos, con cerebros más grandes, pueden necesitar una bomba y un catéter para canalizar nanopartículas por todo el cerebro.

El equipo de Johns Hopkins está trabajando para ampliar el desarrollo de sus nanopartículas y estandarizar su estabilidad y calidad antes de solicitar el permiso para comenzar ensayos clínicos en personas.


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Más información: Hernando Lopez-Bertoni et al. Nanopartículas poliméricas bioreducibles que contienen citogramas multiplexados Los miRNAs que regulan las células madre inhiben el crecimiento del glioblastoma y prolongan la supervivencia. Nano Letters (2018) DOI: 10.1021 / acs.nanolett.8b00390