Guardián de la célula
Los científicos han descifrado las diferencias estructurales y funcionales de una proteína humana crítica que protege contra el cáncer y las infecciones bacterianas y virales. Los hallazgos explican qué establece la forma humana de la proteína aparte de la de otros mamíferos. Crédito: Wen Zhou, Facultad de Medicina de Harvard

El cuerpo humano está construido para la supervivencia. Cada una de sus células está estrechamente protegida por un conjunto de proteínas inmunes armadas con radares casi infalibles que detectan ADN extraño o dañado.

Uno de los centinelas más críticos de las células es un “primer respondedor” conocido como cGAS, que detecta la presencia de ADN extraño y canceroso e inicia una cascada de señalización que desencadena las defensas del cuerpo.

El descubrimiento de 2012 de cGAS encendió una tormenta de investigación científica, dando como resultado más de 500 publicaciones de investigación, pero la estructura y las características clave de la forma humana de la proteína continuaron eludiendo a los científicos.

Ahora, los científicos de Harvard Medical School y Dana-Farber Cancer Institute han identificado por primera vez las diferencias estructurales y funcionales en cGAS humano que lo diferencian de cGAS en otros mamíferos y subyacen a su función única en las personas.

Un informe sobre el trabajo del equipo, publicado el 12 de julio en Celda , describe las características estructurales de la proteína que explican por qué y cómo el cGAS humano detecta ciertos tipos de ADN, mientras ignora otros.

“La estructura y el mecanismo de acción del cGAS humano han sido elementos fundamentales que faltan en inmunología y biología del cáncer”, dijo el investigador principal Philip Kranzusch, profesor asistente de microbiología e inmunobiología en Harvard Medical School y Dana-Farber Cancer Institute. “Nuestros hallazgos que detallan la composición molecular y la función del cGAS humano cierran esta brecha crítica en nuestro conocimiento”.

Es importante destacar que los hallazgos pueden informar el diseño de fármacos de molécula pequeña adaptados a las características estructurales únicas de la proteína humana, un avance que promete potenciar los fármacos con modulación de cGAS de precisión que se encuentran actualmente en desarrollo como terapias contra el cáncer.

“Varias terapias inmunes experimentales prometedoras actualmente en desarrollo se derivan de la estructura de cGAS de ratón, que alberga diferencias estructurales clave con cGAS humano”, dijo Kranzusch. “Nuestro descubrimiento debería ayudar a refinar estas terapias experimentales e impulsar el diseño de nuevas. Allanará el camino hacia el diseño de medicamentos guiados por estructuras que modulen la actividad de esta proteína fundamental”.

Los hallazgos del equipo explican una característica única de la proteína humana: su capacidad para ser altamente selectivo en la detección de ciertos tipos de ADN y su propensión a activarse mucho más con moderación, en comparación con la proteína cGAS en otros animales.

Específicamente, la investigación muestra que el cGAS humano alberga mutaciones que lo hacen exquisitamente sensible a largas longitudes de ADN pero lo vuelven “ciego” o “insensible” a fragmentos cortos de ADN.

“El cGAS humano es una proteína altamente discriminante que ha desarrollado especificidad mejorada hacia el ADN”, dijo el coautor Aaron Whiteley, investigador postdoctoral en el Departamento de Microbiología e Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Harvard. “Nuestros experimentos revelan lo que subyace a esta capacidad”.

En todos los mamíferos, cGAS funciona al detectar ADN que está en el lugar equivocado. En condiciones normales, el ADN está fuertemente empaquetado y protegido en el núcleo de la célula, el “seguro” celular, donde se almacena información genética. El ADN no tiene ningún negocio que deambule libremente por la celda. Cuando los fragmentos de ADN terminan fuera del núcleo y en el citosol de la célula, el líquido que recubre los orgánulos de la célula, suele ser un signo de que algo ominoso está en marcha, como el daño proveniente de la célula o el ADN extraño de virus o bacterias que tienen hizo su camino hacia la celda.

La proteína cGAS funciona reconociendo ese ADN mal colocado. Normalmente, permanece inactivo en las células. Pero tan pronto como detecta la presencia de ADN fuera del núcleo, cGAS entra en acción. Hace otro químico, un segundo mensajero, llamado cGAMP, lo que pone en movimiento una reacción en cadena molecular que alerta a la célula de la presencia anormal de ADN. Al final de esta reacción de señalización, la célula se repara o, si se daña irreparablemente, se autodestruye.

Pero la salud y la integridad de la célula se basan en la capacidad de cGAS para distinguir el ADN inofensivo del ADN extraño o el ADN propio liberado durante el daño y el estrés celular.

“Es un buen acto de equilibrio que mantiene el sistema inmune en equilibrio. Un cGAS hiperactivo puede provocar autoinmunidad o autoataque, mientras que cGAS que no detecta ADN extraño puede conducir al crecimiento tumoral y al desarrollo del cáncer”, dijo el coautor Wen. Zhou, investigador postdoctoral en Harvard Medical School y Dana-Farber Cancer Institute.

El estudio actual revela los cambios evolutivos en la estructura de la proteína que permiten al cGAS humano ignorar algunos encuentros de ADN mientras responde a los demás.

Por su trabajo, el equipo recurrió a un colaborador poco común: Vibrio cholerae, la bacteria que causa el cólera, uno de los flagelos más antiguos de la humanidad.

Aprovechando una enzima de cólera que comparte similitudes con cGAS, los científicos pudieron recrear la función de cGAS humano y de ratón en la bacteria.

Trabajando en equipo con colegas del laboratorio del bacteriólogo de la Escuela de Medicina de Harvard John Mekalanos, los científicos diseñaron una forma quimérica o híbrida de cGAS que incluía material genético de las formas humana y de ratón de la proteína. Luego compararon la capacidad del cGAS híbrido para reconocer el ADN contra el ratón intacto y las versiones humanas intactas de la proteína.

En una serie de experimentos, los científicos observaron patrones de activación entre los diferentes tipos de cGAS, reduciendo progresivamente las diferencias clave que explican la activación diferencial del ADN entre los tres.

Los experimentos revelaron que de los 116 aminoácidos que difieren en cGAS humano y de ratón, solo dos explicaron la función alterada de cGAS humano. De hecho, el cGAS humano fue capaz de reconocer el ADN largo con gran precisión, pero ignoró fragmentos cortos de ADN. La versión de ratón de la proteína, por el contrario, no distinguía entre fragmentos largos y cortos de ADN

“Estos dos diminutos aminoácidos hacen una gran diferencia”, dijo Whiteley. “Permiten que la proteína humana sea altamente selectiva y responda solo al ADN largo, mientras ignora el ADN corto, lo que esencialmente hace que la proteína humana sea más tolerante a la presencia de ADN en el citosol de la célula”.

Al trazar la divergencia genética en una escala de tiempo evolutiva, los científicos determinaron que los genes cGAS humanos y de ratón se separaron en algún momento entre hace 10 millones y 15 millones de años.

Los dos aminoácidos responsables de detectar el ADN largo y tolerar el ADN corto se encuentran únicamente en humanos y primates no humanos, como gorilas, chimpancés y bonobos.

Los científicos plantean la hipótesis de que la capacidad de ignorar el ADN corto pero reconocer el ADN largo debe haber conferido algunos beneficios evolutivos.

“Podría ser una manera de protegerse contra un sistema inmune hiperactivo y la inflamación crónica”, dijo Kranzusch. “O podría ser que el riesgo de ciertas enfermedades humanas se reduzca al no reconocer ADN corto”.

En una serie final de experimentos, el equipo determinó la estructura atómica del cGAS humano en su forma activa, ya que se une al ADN.

Para hacerlo, usaron una técnica de visualización conocida como cristalografía de rayos X, que revela la arquitectura molecular de los cristales de proteínas en base a un patrón de rayos X dispersos.

Perfilar la estructura de cGAS “en acción” reveló las variaciones moleculares precisas que le permitieron unirse selectivamente al ADN largo, mientras que ignora el ADN corto.

“Entender qué hace que la estructura y la función del cGAS humano sea diferente de las de otras especies fue la pieza que faltaba”, dijo Kranzusch. “Ahora que lo tenemos, realmente podemos comenzar a diseñar medicamentos que funcionen en humanos, en lugar de ratones”.


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